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美金剛硝酸酯MN-08
    發布時間: 2020-06-11 15:15    
適應癥1:美金剛硝酸酯治療血管性/老年癡呆

         美金剛(Memantine)是王玉強教授在美國期間和其團隊共同開發的治療老年癡呆的重磅炸彈藥物,2015年銷售超過20億美元。美金剛與大腦神經細胞NMDA受體結合,阻止過量Ca2+內流,降低破壞性自由基的產生,保護神經細胞,延緩病程發展,改善癡呆癥狀。NMDA 受體存在一氧化氮(NO)調節位點,這一調節位點由NMDA 受體通道復合物上的能通過非競爭性地與NMDA受體開放通道結合而抑制NMDA受體過度激活,又能靶向釋放NO而使NM半胱氨酸巰基組成。這些巰基基團能與NO基團發生亞硝化反應形成-SNO (S-nitrosylation)。NMDA 受體巰基基團的S-nitrosylation 能降低NMDA誘導的Ca2+內流從而產生神經保護作用。

         MN-08是美金剛的硝酸酯衍生物,既DA受體發生亞硝化反應而進一步降低NMDA受體的開放,達到更好的保護神經細胞的作用,實現對NMDA 受體有雙重調節。由于這些NO是在NMDA受體靶向釋放,所以能夠避免周身性的血壓降低。項目成果發表于美國科學院院報PNAS (2013.06) 和Scientific Report (2015.10)。

        在急性缺血和血管性癡呆動物模中,MN-08的療效均優于美金剛數倍以上。尤其值得指出的是,MN-08不僅療效高于美金剛,而且毒性更低。因此,美金剛硝酸酯有潛力將逐步取代美金剛,成為治療老年癡呆的重磅藥物, 市場潛力達每年20億美元以上。

適應癥2:MN-08治療肺動脈高血壓

         肺動脈高壓(PAH)的一般癥狀為呼吸困難、疲勞、虛弱、心絞痛、暈厥等,其致病原因有多種。部分患者是先天性的(遺傳);部分患者可能是由于基因變異導致;大部分PAH患者為藥物或毒素誘導,也有少部分是新生兒永久性肺高壓患者。PAH是一種孤兒病或者罕見病,美國目前有25000人正在接受藥物治療,治療費用為6-30萬美元/人;在中國,初步估計患者約有100-200萬,且平均年齡只有36歲,其中20-40歲占75%以上。PAH市場規模巨大,美國>20億美元,全球>40億美元。

        MN-08保留了美金剛NMDA鈣離子拮抗功能,又能靶向釋放NO,是一個多功能多靶點藥物,在治療PAH上具有巨大的市場潛力。

適應癥3:MN-08治療青光眼

        青光眼是指眼內壓間斷或持續升高的一種常見疑難眼病,是導致人類失明的三大致盲眼病之一,總人群發病率為1%,45歲以后為2%。該病發病迅速、危害性大、隨時可導致失明。持續的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來損害導致視神經萎縮、視野縮小、視力減退,直到失明。在急性發作期24-48小時即可完全失明。

        目前青光眼的治療手段為:1、增加房水外流。藥物有前列腺素類似物,如拉坦前列腺素;縮瞳藥,如毛果蕓香堿等;2、降低房水產生量。藥物有Beta-腎上腺拮抗劑,如提莫洛爾;碳酸酐酶抑制劑,如多佐胺等。但是單一靶點藥物已經無法滿足青光眼臨床治療需求,市場急需同時具有降眼壓和保護視神經細胞的多功能或多靶點藥物。

        在兔子慢性青光眼模型中,MN-08雙重作用,療效顯著。MN-08的Memantine效應,使之可逆性結合NMDA 受體,靶向保護眼神經細胞。同時,MN-08靶向釋放NO,舒張眼小梁網和施勒姆通道,增加房水流出。雙重作用功效使MN-08在治療青光眼具有巨大潛力。
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