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兔年喜訊：喜鵲醫藥1類創新化學藥物MN-08獲美國FDA治療特發性肺動脈高壓IND
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公司1類創新化學藥物MN-08片治療阿爾茨海默病II期臨床試驗首家試驗中心啟動會順利召開
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喜鵲醫藥宣布Christian W. Mende教授加入公司科學顧問委員會 | 高管任命
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著名臨床醫學專家任明博士加盟喜鵲醫藥任副總經理兼首席醫學官 | 高管任命
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項目進展 ：喜鵲醫藥創新藥物硝酮嗪片治療Alport綜合征獲批臨床
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項目進展 ：喜鵲醫藥創新藥物硝酮嗪片治療糖尿病腎病臨床II期試驗順利完成
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項目進展 ： 喜鵲醫藥治療阿爾茨海默病1類化學創新藥物MN-08獲批臨床試驗
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項目進展 ： 喜鵲醫藥治療肺動脈高壓1類新藥MN-08獲批臨床試驗
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喜鵲醫藥1類新藥硝酮嗪片治療糖尿病腎病IIa期臨床試驗完成全部受試者入組
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FDA許可I期臨床研究：喜鵲醫藥治療肌萎縮側索硬化1類化學創新藥物硝酮嗪拓展國際舞臺
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喜訊：喜鵲醫藥獲2020年度廣州開發區專利資助，位列區生物醫藥企業第一
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喜鵲醫藥1類新藥硝酮嗪治療ALS臨床II期研究啟動會順利召開? ?
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喜鵲醫藥治療肌萎縮側索硬化1類化學創新藥物硝酮嗪獲批臨床研究
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喜鵲醫藥MN-08項目核心專利獲全球多個國家授權
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喜鵲醫藥完成1億元Pre-C輪融資，加快推進全球首創新藥研發
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喜鵲醫藥榮獲“廣東省工程技術研究中心”認定
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喜鵲醫藥治療特發性肺動脈高壓創新藥物MN-08獲批臨床研究
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喜鵲醫藥治療肺動脈高壓創新藥物MN-08臨床試驗申請獲受理
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2019年度廣東省重點領域研發計劃新藥創制專項項目啟動會順利召開
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喜鵲醫藥創新藥物硝酮嗪治療糖尿病腎病II期臨床研究順利啟動
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喜鵲醫藥入選2019年度“亞太地區最具創新力制藥企業”榜單
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國內生物類似藥研發現狀與思考
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中國藥企的新道路
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藥物研發服務外包的5個常見誤區
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行業的聲音：完善藥品專利保護制度迫在眉睫 | 左岸
國內生物類似藥研發現狀與思考
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作者:廣州喜鵲醫藥有限公司
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發布時間: 1025天前
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國家對醫藥行業發展大力扶持，國內生物類似藥的發展也跟著呈上升趨勢。然而，同歐美發達國家相比，中國生物類似藥的研發實力仍存在巨大差距。為了改變這種狀況，國家也從政策上大力扶持，以促進國內生物類似藥研發。2015年2月，CFDA發布了“生物類似藥研發和評估技術指南(試行)”，旨在促進生物制藥行業的健康發展。該文件詳細說明了生物類似藥的申請程序，注冊要求和類別。生物類似藥具有一些獨特的特點。首先是他們的技術要求高，由于它們在細胞中生產，生物類似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開發過程中質量控制的關鍵技術至關重要。許多工藝步驟，包括細胞培養、產品加工和純化、儲存等，都會影響最終產品質量。因此，毫無疑問，監管機構，尤其是歐美的監管機構，在批準之前需要進行大量關于生物類似藥的臨床數據分析。這最終轉化為到相對較高的生產成本。
國家對醫藥行業發展大力扶持，國內生物類似藥的發展也跟著呈上升趨勢。然而，同歐美發達國家相比，中國生物類似藥的研發實力仍存在巨大差距。為了改變這種狀況，國家也從政策上大力扶持，以促進國內生物類似藥研發。2015年2月，CFDA發布了“生物類似藥研發和評估技術指南(試行)”，旨在促進生物制藥行業的健康發展。該文件詳細說明了生物類似藥的申請程序，注冊要求和類別。
生物類似藥具有一些獨特的特點。首先是他們的技術要求高，由于它們在細胞中生產，生物類似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開發過程中質量控制的關鍵技術至關重要。許多工藝步驟，包括細胞培養、產品加工和純化、儲存等，都會影響最終產品質量。因此，毫無疑問，監管機構，尤其是歐美的監管機構，在批準之前需要進行大量關于生物類似藥的臨床數據分析。這最終轉化為到相對較高的生產成本。
生產成本的增加又帶來新的問題，那就是投資風險。生物類似藥的研制周期越長，成本越高，會帶來較高的投資風險。一般來說，成功開發生物類似藥需要8到10年甚至更長時間，投資或可高達2.5億美元。相比之下，化學仿制藥可能只需要3 - 5年，其投資成本可能在200萬至300萬美元之間。
目前，一大批生物制劑專利已經或即將到期，包括阿達木單抗，英夫利昔單抗，依那西普，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等。本文中重點介紹上述品種的國內生物類似藥的研發情況。
1.國內生物類似藥研發現狀
Rituximab
利妥昔單抗，原研為Rituxan，最初由羅氏公司開發。1997年和1998年，它已獲得FDA和EMA的批準。其主要適應癥是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病和類風濕性關節炎。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治療方法之一。臨床結果表明，聯合利妥昔單抗和CHOP聯合化療可使侵襲性NHL患者的總體緩解率提高到83％，完全緩解率分別提高到76％。
到目前為止，歐盟已經批準了兩種利妥昔單抗生物類似藥，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。
2008年4月21日，羅氏的Rituxan正式進入中國市場。與此同時，一大批中國生物制藥公司正在加大競爭力度。最值得注意的是復星醫藥旗下的復宏漢霖。復宏漢霖的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類風濕性關節炎的治療。在2018年1月29日被CDE納入優先審查，有望成為國內首個生物類似藥。
此外，信達生物與美國制藥巨頭Eli Lily共同開發IBI301。其臨床前數據表明，在所有的主要特征，包括初級和更高級結構、異質性、生物活性和與工藝相關的雜質都與Rixutan高度相似。在其臨床前藥理學研究中，其藥代動力學和毒性特征也顯示出與Rituxan的藥代動力學和毒性特征非常相似。11月13日信達生物宣布IBI-301獲得國家藥品監督管理局(NMPA)受理的新藥上市申請。
神州細胞工程有限公司，海正藥業，他們的產品也都已進入三期臨床試驗階段。
阿達木單抗，原研藥為Humira，是Abbvie的明星產品。它連續幾年成為暢銷藥品，于2002年12月31日獲FDA批準，并于2003年9月8日獲得EMA批準。目前，其主要適應癥為類風濕性關節炎和強直性脊柱炎。
目前，美國FDA已經批準了兩種阿達木單抗生物類似藥，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同時，有四個在歐盟獲得批準，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。
2012年2月26日，Humira進入國內市場。目前，近20家中國制藥公司在研發此品種。其中，信達生物、百奧泰和海正的已經進入上市申請階段。
8月17日，百奧泰的阿達木單抗注射液(BAT1406)的上市申請獲得CDE承辦受理，海正藥業于9月14日發出公告的阿達木單抗(HS016)上市申請以特殊審批程序獲國家藥品監督管理局受理。信達生物11月12日宣布,國家藥品監督管理局(NMPA)已受理其在研藥物IBI303的新藥上市申請(NDA)
復宏漢霖于2017年4月29日，它宣布其阿達木單抗生物類似藥也被批準在國內進行臨床試驗。值得注意的是復宏漢霖并沒有將目標定位在強直性脊柱炎的指征，相反，它適用于牛皮癬。君實生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化東寶、百泰生物、康寧杰瑞、華海藥業、齊魯藥業等20多家企業處于臨床前到臨床II期階段
Humira在2017 年的全球銷售額為 184.3 億美元。但中國市場的總收入僅為3100萬美元，不到全球市場的0.01％。這主要是因為其成本相對較高。然而，隨著國內仿制者的出現，預計將會很快就會在看到阿達木單抗的使用量的激增。
Infliximab
英夫利昔單抗，原研藥品牌為Remicade，由Janssen開發是另一種流行的抗TNF-α單克隆抗體。它分別于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批準。目前，它主要用于治療炎癥相關疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，銀屑病性關節炎和斑塊狀銀屑病。
到目前為止，美國僅批準了兩款英夫利昔單抗生物類似，分別是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批準三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。
2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批準上市。從那時起，國內該品種生物類似藥的研發一直在追趕。上海百邁博制藥CMAB-008已申報生產并拿到批件。海正藥業的HS626處于三期臨床，在這場比賽相對另領先，其余在臨床早期階段
依那西普，原研藥是Enbrel，最初由Amgen開發，是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分別獲FDA和EMA批準。它主要用于類風濕性關節炎，幼年型類風濕性關節炎，銀屑病性關節炎，斑塊狀銀屑病和強迫性脊椎炎。
目前，FDA已批準Sandoz的仿制藥Erelzi，EMA已批準SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。
Etanercept于2010年2月26日進入中國市場，與本文中的其他生物制劑相比，相對較晚。然而，它的中國模仿實際上很早就出現了。中信國健的益賽普在2005年上市，另外是上海賽金的強克和海正藥業的安佰諾也先后獲得批準。從這個角度來看，這些模仿者并不是真正意義上的生物類似藥。
曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，最初由羅氏公司的Genentech開發。它分別于1998年9月和2000年8月首次獲得FDA和EMA的批準。 它是抗HER2單克隆抗體，通過與HER2連接，可以阻斷人表皮生長因子與HER2的結合，從而減少癌細胞的生長。目前，其主要適應癥包括乳腺癌，轉移性胃癌和過度表達HER2的轉移性食管癌和胃癌。
到目前為止，只有兩種曲妥珠單抗生物類似藥已進入市場。Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發的Ogivri；Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批準。
曲妥珠單抗于2002年9月5日獲得CFDA批準。目前，一大批中國制藥公司正爭相成為第一個將國內版本推向市場的公司，9月份，國家食藥監局受理了三生國健藥業遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請。復星醫藥旗下復宏漢霖的HLX02處于國內三期領先地位，并且大舉進軍海外市場開展海外臨床試驗，嘉和生物藥業有限公司和安科生物也都進入了三期臨床研究。
赫賽汀在2017年的總銷售額為74.41億美元，去年在全球15大最暢銷藥品中排名第五。與此同時，它是中國最暢銷的抗腫瘤藥物，2016年收入為1.59億美元，約占其全球市場的2.8％。
Bevacizumab
貝伐珠單抗，原研藥品牌為Avastin，是由羅氏公司開發的抗人血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它分別于2004年2月26日和2005年1月12日獲得FDA和EMA的批準。通過抑制腫瘤血管生成，它干預腫瘤的營養供應，從而使腫瘤生長受到抑制。目前，該藥主要用于治療轉移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌以及其他轉移性癌癥。
到目前為止，該品種市場上只有一種生物類似藥Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同開發，在美國和歐盟上市。
Avastin于2010年2月26日進入中國市場。目前，國內貝伐珠單抗生物類似藥的研發，齊魯制藥和信達發展最快。齊魯制藥QL1101的上市申請已經獲得受理，信達的IBI305在進行三期臨床試驗。復星醫藥、恒瑞、北京天實都有產品進入三期臨床試驗。
2.中國生物類似藥發展中的思考
越來越多的海外留學人才歸國，促使國內生物制劑的研發迅速成熟。與此同時國家一系列的支持性政策進一步推動了國內生物類似藥的發展。道阻且長，行則將至。生物類似藥的發展，國內藥企必須解決一系列新的挑戰才能有所突破。
第一個亟待討論的問題，就是定價和銷售策略。生物類似物與化學藥仿制藥不同，其降價幅度一般不會很大。因此，如何提高銷量，定價就成為生物制藥市場的一個關鍵問題
另一個重要的問題是如何與原研藥競爭。因為生物類似藥不同于化學藥，可以進行一般的可互換。如何才能被納入國家醫保，將成為影響生物類似藥發展的重要問題。
最后2018年4月12日，中國對進口抗癌藥物實行零關稅，可以預見的是，國外原研藥在國內的價格將進一步下降。在這樣情況下，國內藥企對于生物類似藥的投入熱情能否延續，這點是值得觀察的。
生物類似藥具有一些獨特的特點。首先是他們的技術要求高，由于它們在細胞中生產，生物類似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開發過程中質量控制的關鍵技術至關重要。許多工藝步驟，包括細胞培養、產品加工和純化、儲存等，都會影響最終產品質量。因此，毫無疑問，監管機構，尤其是歐美的監管機構，在批準之前需要進行大量關于生物類似藥的臨床數據分析。這最終轉化為到相對較高的生產成本。
生產成本的增加又帶來新的問題，那就是投資風險。生物類似藥的研制周期越長，成本越高，會帶來較高的投資風險。一般來說，成功開發生物類似藥需要8到10年甚至更長時間，投資或可高達2.5億美元。相比之下，化學仿制藥可能只需要3 - 5年，其投資成本可能在200萬至300萬美元之間。
目前，一大批生物制劑專利已經或即將到期，包括阿達木單抗，英夫利昔單抗，依那西普，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等。本文中重點介紹上述品種的國內生物類似藥的研發情況。
1.國內生物類似藥研發現狀
Rituximab
利妥昔單抗，原研為Rituxan，最初由羅氏公司開發。1997年和1998年，它已獲得FDA和EMA的批準。其主要適應癥是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病和類風濕性關節炎。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治療方法之一。臨床結果表明，聯合利妥昔單抗和CHOP聯合化療可使侵襲性NHL患者的總體緩解率提高到83％，完全緩解率分別提高到76％。
到目前為止，歐盟已經批準了兩種利妥昔單抗生物類似藥，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。
2008年4月21日，羅氏的Rituxan正式進入中國市場。與此同時，一大批中國生物制藥公司正在加大競爭力度。最值得注意的是復星醫藥旗下的復宏漢霖。復宏漢霖的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類風濕性關節炎的治療。在2018年1月29日被CDE納入優先審查，有望成為國內首個生物類似藥。
此外，信達生物與美國制藥巨頭Eli Lily共同開發IBI301。其臨床前數據表明，在所有的主要特征，包括初級和更高級結構、異質性、生物活性和與工藝相關的雜質都與Rixutan高度相似。在其臨床前藥理學研究中，其藥代動力學和毒性特征也顯示出與Rituxan的藥代動力學和毒性特征非常相似。11月13日信達生物宣布IBI-301獲得國家藥品監督管理局(NMPA)受理的新藥上市申請。
神州細胞工程有限公司，海正藥業，他們的產品也都已進入三期臨床試驗階段。
Adalimumab
阿達木單抗，原研藥為Humira，是Abbvie的明星產品。它連續幾年成為暢銷藥品，于2002年12月31日獲FDA批準，并于2003年9月8日獲得EMA批準。目前，其主要適應癥為類風濕性關節炎和強直性脊柱炎。
目前，美國FDA已經批準了兩種阿達木單抗生物類似藥，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同時，有四個在歐盟獲得批準，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。
2012年2月26日，Humira進入國內市場。目前，近20家中國制藥公司在研發此品種。其中，信達生物、百奧泰和海正的已經進入上市申請階段。
8月17日，百奧泰的阿達木單抗注射液(BAT1406)的上市申請獲得CDE承辦受理，海正藥業于9月14日發出公告的阿達木單抗(HS016)上市申請以特殊審批程序獲國家藥品監督管理局受理。信達生物11月12日宣布,國家藥品監督管理局(NMPA)已受理其在研藥物IBI303的新藥上市申請(NDA)
復宏漢霖于2017年4月29日，它宣布其阿達木單抗生物類似藥也被批準在國內進行臨床試驗。值得注意的是復宏漢霖并沒有將目標定位在強直性脊柱炎的指征，相反，它適用于牛皮癬。君實生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化東寶、百泰生物、康寧杰瑞、華海藥業、齊魯藥業等20多家企業處于臨床前到臨床II期階段
Humira在2017 年的全球銷售額為 184.3 億美元。但中國市場的總收入僅為3100萬美元，不到全球市場的0.01％。這主要是因為其成本相對較高。然而，隨著國內仿制者的出現，預計將會很快就會在看到阿達木單抗的使用量的激增。
Infliximab
英夫利昔單抗，原研藥品牌為Remicade，由Janssen開發是另一種流行的抗TNF-α單克隆抗體。它分別于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批準。目前，它主要用于治療炎癥相關疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，銀屑病性關節炎和斑塊狀銀屑病。
到目前為止，美國僅批準了兩款英夫利昔單抗生物類似，分別是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批準三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。
2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批準上市。從那時起，國內該品種生物類似藥的研發一直在追趕。上海百邁博制藥CMAB-008已申報生產并拿到批件。海正藥業的HS626處于三期臨床，在這場比賽相對另領先，其余在臨床早期階段
Etanercept
依那西普，原研藥是Enbrel，最初由Amgen開發，是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分別獲FDA和EMA批準。它主要用于類風濕性關節炎，幼年型類風濕性關節炎，銀屑病性關節炎，斑塊狀銀屑病和強迫性脊椎炎。
目前，FDA已批準Sandoz的仿制藥Erelzi，EMA已批準SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。
Etanercept于2010年2月26日進入中國市場，與本文中的其他生物制劑相比，相對較晚。然而，它的中國模仿實際上很早就出現了。中信國健的益賽普在2005年上市，另外是上海賽金的強克和海正藥業的安佰諾也先后獲得批準。從這個角度來看，這些模仿者并不是真正意義上的生物類似藥。
Trastuzumab
曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，最初由羅氏公司的Genentech開發。它分別于1998年9月和2000年8月首次獲得FDA和EMA的批準。 它是抗HER2單克隆抗體，通過與HER2連接，可以阻斷人表皮生長因子與HER2的結合，從而減少癌細胞的生長。目前，其主要適應癥包括乳腺癌，轉移性胃癌和過度表達HER2的轉移性食管癌和胃癌。
到目前為止，只有兩種曲妥珠單抗生物類似藥已進入市場。Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發的Ogivri；Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批準。
曲妥珠單抗于2002年9月5日獲得CFDA批準。目前，一大批中國制藥公司正爭相成為第一個將國內版本推向市場的公司，9月份，國家食藥監局受理了三生國健藥業遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請。復星醫藥旗下復宏漢霖的HLX02處于國內三期領先地位，并且大舉進軍海外市場開展海外臨床試驗，嘉和生物藥業有限公司和安科生物也都進入了三期臨床研究。
赫賽汀在2017年的總銷售額為74.41億美元，去年在全球15大最暢銷藥品中排名第五。與此同時，它是中國最暢銷的抗腫瘤藥物，2016年收入為1.59億美元，約占其全球市場的2.8％。
Bevacizumab
貝伐珠單抗，原研藥品牌為Avastin，是由羅氏公司開發的抗人血管內皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它分別于2004年2月26日和2005年1月12日獲得FDA和EMA的批準。通過抑制腫瘤血管生成，它干預腫瘤的營養供應，從而使腫瘤生長受到抑制。目前，該藥主要用于治療轉移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌以及其他轉移性癌癥。
到目前為止，該品種市場上只有一種生物類似藥Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同開發，在美國和歐盟上市。
Avastin于2010年2月26日進入中國市場。目前，國內貝伐珠單抗生物類似藥的研發，齊魯制藥和信達發展最快。齊魯制藥QL1101的上市申請已經獲得受理，信達的IBI305在進行三期臨床試驗。復星醫藥、恒瑞、北京天實都有產品進入三期臨床試驗。
2.中國生物類似藥發展中的思考
越來越多的海外留學人才歸國，促使國內生物制劑的研發迅速成熟。與此同時國家一系列的支持性政策進一步推動了國內生物類似藥的發展。道阻且長，行則將至。生物類似藥的發展，國內藥企必須解決一系列新的挑戰才能有所突破。
第一個亟待討論的問題，就是定價和銷售策略。生物類似物與化學藥仿制藥不同，其降價幅度一般不會很大。因此，如何提高銷量，定價就成為生物制藥市場的一個關鍵問題
另一個重要的問題是如何與原研藥競爭。因為生物類似藥不同于化學藥，可以進行一般的可互換。如何才能被納入國家醫保，將成為影響生物類似藥發展的重要問題。
最后2018年4月12日，中國對進口抗癌藥物實行零關稅，可以預見的是，國外原研藥在國內的價格將進一步下降。在這樣情況下，國內藥企對于生物類似藥的投入熱情能否延續，這點是值得觀察的。
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